La historia tiene lugar en 1964 en el Manicomio Católico Briarcliff, construido en 1908, que funcionó como el centro de tuberculosis más grande del país, donde murieron 46.000 personas.

En 1962 el lugar es comprado por la Iglesia Católica y convertido en un manicomio para criminales dirigido por el Monseñor Timothy Howard. Allí es enviado Kit Walker, un joven que trabajaba en una estación de gas, acusado de haber matado a su esposa. Kit es llevado al manicomio siendo confundido con el asesino en serie Bloody Face, quien despellejaba a sus víctimas y les cortaba la cabeza. Pero en realidad, Alma fue secuestrada por extraterrestres junto con su esposo, regresando solo él a la Tierra. Nadie cree la historia de Kit, excepto Grace. Dentro del manicomio, se encontrará con terroríficos personajes como el doctor Arthur Arden y la hermana Jude, quien encierra a Lana Winters, una periodista lesbiana curiosa acerca de Bloody Face. Las cosas se complican cuando la hermana Mary Eunice es poseída por el diablo.

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Extraños sucesos tienen lugar en el manicomio, en donde reinan el horror, la injusticia, la demencia, el trato inhumano y el dolor.